ÇİNKO ve KARACİĞER

Çinko karaciğer yapısı ve fonksiyonları için esansiyel bir elementtir.

 Karaciğer hastalıklarında genelde düşük olan serum çinkosu, çinko alımına farklı yanıtlar verir:

a)  serumda ‘yükselir ‘yanıt veren’

b) ‘değişmez ‘durağan’

c) ‘düşük ‘yanıt vermeyen’.   

Serum albümini ≥4.0g/dl olanlarda, çinko alımıyla serum çinkosu artar, karaciğer fonksiyonları ve patolojisi düzelme gösterir.  

 

Akut viral ( A,B,C,D,E)  hepatit, kronik viral  (B,C,D,E) hepatit, karaciğer sirozu, hepatokarsinomada çinko ve selenyum düşük, bakır/çinko ( Cu/Zn) oranı yüksek bulunmakta.

    

 

Çinko,  interferon alfa 2a ve Pegyl interferonla sinerjik etki yapar, transaminazları (ALT, AST),  karaciğerin demir yükü ferritini, serum tip IV kollajeni, karaciğer kanser hücrelerinin çoğalmalarını sağlayan  TIMO-1’i (tissue inhibitors of metalloproteinase) azaltır, antienflammatuar, antifibrotik etki sağlar.

Kronik  olgularda adele  kramplarına bağlı ağrıları  hafifletir.     

 

Sarılık:

 Ağız yoluyla verilen çinko, beta glüküronidazı inhibe eder, bilirubinin enterohepatik dolaşımını engeller, non-konjüge bilirubini belirgin azaltır.

Anne sütüne bağlı yenidoğan sarılıkları, Criggler Najjar sendromu,  safra taşlarından korunmada, Gilbert sendromunda çinko sarılığa etkilidir. 

 

Alkolik karaciğer:

Çinko:

·       Etanolün artırdığı P4502E I aktivitesini, oksidatif stresi, Fas/FasL aracılığıyla tetiklenen apoptozu süprese eder.

·       Alkol dehidrogenaz aktivitesini artırır.

·       Akut, kronik alkol alımının karaciğer ve merkezi sinir sistemine zararlı etkilerini azaltır.

 

Alkolik sirozda, klirens azaldığından, plazma metionin düzeyleri yüksektir.

Metionini  S-adenozilmetionine (SAM) dönüştüren metionin adenoziltransferaz (MAT) enzimi, oksidatif stresle ve glutatyon tükenmesiyle azalır.

SAM, antioksidandır, mitokondrial fonksiyonların devamlılığını, TNF’yi  azaltıp, glutatyon yapımını artırarak sağlar.

 Metionin siklusuna metil eki veren ‘betaine’ de hücreleri oksidatif stresden korur.

Transmetilasyon yolunda SAM, S-adenozilhomosisteine (SAH) dönüşür.

Karaciğer hastalıklarında SAM azalır, SAH artar.

 

SAH, hepatositleri TNF’nin endüklediği  hepatotoksisiteye hassas kılar, homosistein, karaciğer yağlanmasını tetikler.

 

‘Betaine’ homosisteinin, metionine dönüşümünü kolaylaştırır, SAH ve homosisteini azaltır.

‘Betaine’ metiltransferaz  bir çinko metalloenzimidir.

Çinko bu enzimi aktive ederek, karaciğeri yağlanma ve fibrozdan korur.

Ansefalopati:

Akut, kronik karaciğer hastalıklarında , patogenezinde amonyağın önemli bir rol oynadığı, geri dönüşümlü nöropsikiyatrik bir sendromdur.

Nitrojen metabolizmasında  ornitin karbamil transferaz, glutamin sentetaz çinko bağıntılıdır.

 

Çinko kanda amonyağı, kan likör seddinin geçirgenliğini azaltır,

beyni serbest radikallerden korur.

Nörotransmiterlere   (gamma aminobütirik asit, norepinefrin v.b) etkiyle psikometrik testlerde, portal sistemik ansefalopati endekslerinde geçici düzelme sağlar.

 

Subakut, fülminan karaciğer yetmezlikli hastalarda serum çinko düzeyleriyle, karaciğer disfonksiyon göstergeleri bilurubin, protrombin zamanıyla ters bir bağıntı gözlenir.

 

Hepatosellüler karsinoma:

Kronik karaciğer hastalarının önemli bir komplikasyonudur.

 HBV, HCV, alkolik karaciğer risk faktörleridir.

 

Patogenezde çinko eksikliği önemli rol oynar. Çinko düzeyi düşük olanlara göre, normal olanlarda yaşam süresi belirgin daha uzun bulunmakta.

 

Wilson

bakır metabolizması bozukluğuna bağlı karaciğer, beyin, kornea ve böbrekte kronik dejeneratif  değişikliklere yol açan, otozomal ressessif, herediter  bir hastalıktır.

 

 Çocukluk çağında, transaminazların artışıyla, asemptomatik bir karaciğer hastalığı olarak başlar, zamanla siroza dönüşür.

 

Kayser Fleisher halkası tanıyı destekler.

Daha ileri yaşlarda, ekstrapiramidal belirtilerle, merkezi sinir sistemi tutulumu gösterebilir.

 

Tedavide kullanılan d-penisillamin, trientin  depolanan bakırın idrar yoluyla atarlar.

Çinko, oluşturduğu metallotioneinlerle bakırın barsaktan emilimini önler, tükrük, gastrik ve gastroentesinal sıvılarla , feçes aracılığıyla  atılımını sağlar.

 

Çinko ile erken tedaviyle, bazı olgularda, Kayser Fleischer halkası kaybolur.

Tedavi: elementel çinko

<6 yaş: 25 mg x 2 / gün

7-16 yaş: 25mgx3 /gün

> 16 yaş 50 mg x 3 /gün

Hemodializlilerde Hepatit B aşısı:

Hemodiyalizlerde HBV aşısına antikor yanıtı, serum çinko düzeyleriyle bağıntı gösterir.

Normal  çinko homeostazisi sağlanan olguların  %50 sinde koruyucu düzeylerde antikor yanıtı oluşur.

 

İlaçlar: çinko,  lityum, halotan , asetaminofen v.b zehirlenmelerden karaciğeri korur.

Elementel çinko dozları:

Akut viral hepatit  20-30 mg/gün

Kronik hepatit 20-30 mg/gün

polaprezinc (L-Carnosine): 150mg/gün ( Zn:75mg)

Ansefalopati : 45-120 mg/gün çinko sülfat  ( 11-30 mg elementel)

Otoimmün hepatit ( 1mg/kg gün)

 Yenidoğan sarılığı, Criggler Najjard (1 mg/kg/gün).

•  Ozbal E. Helvacı M. Kasırga E. Akdenizoğlu F. Kızılgüneşler A. Serum zinc as a factor predicting response to interferon-alfa2b therapy in children with chronic hepatitis B: biol Trace Elem res.: 90(1-39: 31-8, 2002.  
• Kalkan A. Bulut V. Avcı S. Çelik I. Bingöl N K. Trace elements in viral hepatitis.           J Trace Elem Med Biol. 16 (4):227-30,2002.
• Lin C C. Huang J F. Tsai Y. Huang T L. Selenium , iron, copper, and zinc levels in serum patients at different stages of viral hepatic diseases. Biol Traca Elem Res. 109(1): 15-24,2006.
• Nagamine T. Takagi H. Takayama H et al. Preliminary study of combination therapy with interferon alfa and zinc in chronic hepatitis C patients with genotype 1b. Biol Trace Elem Res. 75(1-3:53-63,2000.
• Himoto T. Hosomi N. Nakai S et al.: Efficacy of zinc administration in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. Scand J Gastroenterol. 42(9): 1078-87, 2007.
• Murakami Y. Koyabu T. Kawashima A et al. Zinc supplementation prevents the increase of transaminase in chronic hepatitis C patients during combination theray with pegylated interferon alpha-2b and ribavirin. J Nutr  Sci Vitaminol (Tokyo), 53(3):213-18,2007.   
• Moriyama M. Matsumura H. Fukushima A et al. : Clinical significance of evaluation of serum zinc concentrations in C-viral chronic  liver disease. Dig Dis Sci. 51(11) : 1967-77, 2006.
• Snuchi M. Hiroshi H. Hitomi N et al. Zinc supplementation improves the  outcome of  chronic hepatitis C and liver cirrhosis. J Clin Biol Nutr.  45(3):292-303,2009.
• Takahashi M. Saito N. Higashimoto M. Hibi T.: Possible inhibitory effect of oral zinc supplementation on hepatic fibrosis through downregulation of TIMP-1. Hepatol Res. 37(6): 405-9, 2007.  
• Ishikawa T. Can zinc enhance response interferon therapy for patients with HCV-related liver disease. World J Gastroenterol. 18(25): 3196-3200,2012.
• Marcellini M. Di Ciommo V. Callea F et al. Treatment of wilson’s disease with zinc from the time of diagnosis in paediatric patients. J Lab Clin Med . 145(3):139-43,2005. 
• Arnon R. Calderon JF. Schilsky M. Emre S. Shneider BL. Wilson disease in children : serum aminotransferase and urinary copper on triethylene tetramine dihydrochloride (trientine) treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr.   44(5):596-602,2007.
• Ramadori G, Keidi e, Hütteroth T et al.: Oral zinc in Wilson disease- an alternative to D-penicillamine : Z gastroenterol 23(1): 25-9, 1985.
• Pala Ö. Bayülkem K. Treatment of Wilson’ disease with oral zinc sulphate. Haseki Tıp Bül. 31(4):385-88,1992.
• Pala Ö, Bayülkem K.: Karaciğer ansefalopatisi ve klinik EEG. Haseki Tıp Bül. 27(1) :24-29,1989.
• Chetri K. Choudri G. Role of trace elements in hepatic encephalopathy: zinc and manganese. Indian J Gastroenterol. 22 suppl 2:S28-30,2003.
• Bresci G. Parisi G. Banti S. : Management of hepatic encephalopathy with oral zinc supplementation. Eur j Med.: 2(7) : 414-6, 1993.
• Kang Y J. Zhou Z.: Zinc prevention and treatment of alcoholic liver disease. Mol Aspects Med.: 26(4-5): 391-404, 2005
• Brave A. Khan R. Marsano L et al. Treatment of a alcoholik liver disease. Ann Hepatol. 7(1) .5-15,2008.   
• Machado M V. Cortez-Pinto H. Insulin resistance and steatosis in chronic hepatitis C.  Ann Hepatol. 8 (1 suppl):S67-S75,2009.
• Hotamisgil G S. Inflammation and Metabolic disorders. Nature.  444 (7121):860-7,2006.
• Vitek L. Carey M C. Enterohepatic cycling of biluribin as a cause of’black’ pigment gallstones in adult life. Eur J Clin Invest. 33(9):799-810,2003.
• Vitek L. Muchova L. Zelenca J et al. The effects of zinc salts on serum bilirubin levels in hyperbilirubinemic rats. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 40(2):135-40,2005.
• Mendez Sanchez N. Roldan-Valadez E. Flores M A et al. Zinc salts in vitro and inhibit enterohepatic cycling of bilirubin in hamster. Eur J Clin Invest. 31(9):773-80,2001.
• Mendez Sanchez N. Martinez N. Gouzalez E et al. Zinc sulphate inhibits the enterohepatic cycling of unconjugated bilirubin in subjects with Gilbert syndrome. Ann Hepatol. 1(1):40-3,2002.
• Grüngreift K. Reinhold D. Zinc and the Liver. Zinc in Human Health. 473-492. L,Rink (Ed). IOS Pres, 2011.    

ÇİNKO ve HEMATOPOETİK  SİSTEM

 

Kök hücrelerinden (stem cell)  türeyen kan hücrelerinin:  

a) Miyeloid: eritrosit, megakariyosit, mast hücre, granülosit, monosit/makrofaj.

b) Lenfoid: B hücre, T hücre, NK hücre ( doğal öldürücü) sentez ve gelişimleri çinko gerektirir.

HEM (demir-porfirin) , iki mol delta  levulinik asitten  porfobilinojen sentezliyen, delta  aminolevulinat dehidrataz (ALAD)  çinko bağıntılıdır.

 Kemik iliğinde eritroid prekürsörleri çinko aracılığıyla üç kez mitoz geçirir , farklılaşır, çoğalır ve olgunlaşırlar.

Çinko eksikliğinde,

·                   mitoz S, G₂, M fazları inhibe olur,

·                   eritropoez  yetersizleşir,

·                   ekstrasellüler eritrositer süperoksit dismütaz, prekürsör hücreleri  oksidatif stres ve kaspaz-3’e bağlı  apoptozdan   koruyamaz.    

Gfi-b (growth factor independance): DNA’ya bağlı nükleer ‘zinc finger’ proteinidir.   Eritroid seriye özgü gen ekspresyonuyla: eritroid hücre büyümesi, immatür hücre proliferasyonu, hematopoetik kök hücre, megakariyosit gelişimi, normal eritropoiez sağlar.

Eritrosit hücre mambran kanallarında su ve iyon hareketleri dengelidir. Hipotonik solüsyonlardaki su eritrosit içine girer, protein kinaz C  aktivasyonuyla , kalsiyum bağımlı potasyum kanalları açılır, sitozolik kalsiyum artar potasyum  ve suyun hücre dışına çıkışı sağlanır.

 Çinko eksikliğinde,

·                   Hücre mambranının  sülfhidril (SH) bağ konsantrasyonu   azalır,

·                   kalsiyum bağımlı potasyum kanalları aktive olamaz,

·                   intrasitozolik kalsiyum yetersiz kalır,

·                   Eritrosit içine giren su ozmotik frajiliteyi artırır.

·                   Trombosit agregasyonu   yetersizleşir, kanamaya eğilim artar.

Her iki fonksiyon bozukluğu, yeterli çinko alımıyla, iki günde düzelebilir.

 

Talassemili çocuklarda , büyüme hormonu, yapım ve salınımı normal olmasına karşın, büyüme geriliği, püberte gecikmesi, iştahsızlık , kilo alalamama, transfüzyonla alınan aşırı demir yüküne bağlı pankreastan ensülin salınım yetersizliği,  glukoz tolerans bozukluğu gözlenir. Çinko, büyüme hormonu aktivitesini, IGF-1 sentezini, büyümeyi , püberte gelişimini sağlar, glukoz toleransını düzeltir, enfeksiyonlara direnci artırır.

Orak hücreli anemililerde , kronik intravasküler hemoliz, renal tubuler reabsorpsiyon bozulması ve  alım yetersizliğine bağlı  çinko eksikliği : gelişme geriliği, enfeksiyonlara yatkınlık, sitolitik CD8+CD73+ T hücrelerinde azalma, özellikle de oraklaşmada artma oluşturur.

Çinko,

·          hemoglobinin oksijene bağıntısını  artırır, fosfolipaz-A’yı baskılıyarak eritrosit mambranının stabilizasyonunu sağlar,

·          süperoksit dismütaz sentezliyerek  eritrosit mambranında lipid  peroksidasyonunu önler,

·          Na-k-ATPase yapımıyla hücre içi ozmozu düzenler,

·          endotel hücrelerindeki vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1)’i,  sitotoksik sitokinleri baskılıyarak, vazookkülizif proçeslere bağlı ağrıları,oraklaşmayı, hemolitik , aplastik krizleri azaltır,

·          Th₁ aracılığıyla IL 12 yapımıyla da enfeksiyonlardan koruma sağlar.   

Profilaktik dozda çinko ( 10 mg/gün, elementel) çocuklarda , büyüme, gelişme, püberteye destek verir.

 Terapötik dozda çinko  (50-75 mg/gün elementel) , monositlerin aktivasyonuyla endüklenen sitotoksik sitokinleri 1L 1-beta,  TNF-alfa yapımı inhibe eder, oksidatif stresi azaltır, endotel hücrelerinin aktivasyonu, vasküler enflammasyon sonucu oluşan vazookklüzif proçesi baskılar, bacak ülserlerinin düzelmesine destek verir. 

Bernard A. Lauwerys R. Metal-induced alterations of delta- aminolevulinic acid dehydratase.   Ann N Y  Acad Sci. 514:41-7,1988

King L E: Zinc deficiency in mice alters Myelopoiesis and Hematopoiesis. J Nutr,131: 3301-7,2002

Powel S R.  the Antioksidan properties of Zinc,J Nutr. 130:1447s-54S,2000.

Konomii A et al. Zinc deficiency decreases plasma erythropoietin concentrations in rats. Biol Trace Elem Res. 107:289-92,2005. 

Osawa M. Yamagachi T. Nakamura Y et al. Erythroid expansion mediated by the Gfi-b zinc finger protein:role in normal hemtopoiesis. Blood,100:2769-77,2002.

Boyd L O’Dell: Role of Zinc in Plasma Membrane Function. J Nutr,130:1432S-1436S,2000.

Deshal M H. Hooghooghi A H. Kebryaezadeh A et al. Zinc deficiency aggravates abnormal glucose metabolism in thalassemia major patients: Med Sci Monit. 13(5):Cr 235-9,2007.

Arcasoy A. Cavdar A. Cin S et al. Effects of zinc supplementation on linear growth in beta-thalassmia (A new approach) Am J Hematol. 24(2):127-36,1987.

Zemel B S. Kawchak D A. Fung E B et al. Effect of Zinc supplementation on Growth and Body composition in Children with Sickle Cell Disease. Am J Clin Nutr. 75(2):300-7,2002.

Riddington C, De Franceschi L. Drugs for preventive red blood cell dehydratation in people with  sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. (4):CD 003426,2007

Belcher J D. Marker P H. Weber J P et al. Activated monocyte in sickle cell disease, potential role in the activation of vascular endothelium  and vaso-occlusion. Blood, 96:2451-9,2000.

Kuvbita S R, Sandoval M. Lao J. Plasma Zinc levels inversely correlate with vascular cell adhesion molecule-1 concentration in children with sickle cell disease. J. Nat Med Assoc. 98(89):1263-72,2006.

Prasad A S. Zinc deficiency in patients with sickle cell disease. Am J Clin Nutr. 75(2):181-2,2002.

Prasad A S. Beck FWJ. Kaplan J Et al. Effect of zinc supplementation on incidence of infections and hospital admission in sickle cell disease (SCD). Am J Hematol. 611:194-202,1999.

Rosenkranz E. Prasad A S. Rinkl L. Immunobiology and Hematology of Zinc. Zinc in Human Health. L Rink (Ed.) IOS Pres 2011.