ÇİNKO ve KANSER

. 

Normal yaşam sürecinde hücreler, büyüme faktörleri ve tümör supressor genlerin yardımıyla, çeşitli mekanizmaların kontrolü altında, ihtiyaca göre bölünerek çoğalırlar ve farklılaşırlar.

Kanser   hücre büyümesi ve bölünmesi yani hücre döngüsünü düzenleyen mekanizmalardaki bozukluk sonucu ortaya çıkan patolojik bir durumdur.

Çoğalmakta olan hücre, döngü sırasında çeşitli kontrol noktalarında DNA hasarı, DNA replikasyonunun doğruluğu, hücrelerin metafazdan anafaza geçişi açısından denetlenir. DNA hasarı varsa döngü durdurularak DNA tamirine olanak sağlanır. Hasarın tamir edilememesi durumunda ise programlı hücre ölümü (apoptoz) gerçekleşir.

.

Çinko, normal hücrelerde büyüme, farklılaşmaya destek olur,

kanserli hücrelerin yaşama yeteneklerini  %40 ile %50 azaltır.

DNA   transkripsiyon ve replikasyonunun gerçekleşebilmesi için Çinko’gereklidir.

Çinko Mitozda G2/M aktivasyon süresini  uzatarak DNA replikasyonun  hatasız 

olması için zaman kazandırır.

Çinko fosfatazları inhibe eden tirozin kinazların, AKT (protein kinase B), MAP

(mitogen activated protein kinase)  ekspresyonlarını ve bağıntılı sinyal yolaklarını aktive eder.

 Çinko, proapoptotik mekanizmaları inhibe eder. 

Apoptotik Bcl2 , Bcl-XL proteinlerinin ekspresyonlarını artırır.

 Genomun gardiyanı olarak adlandırılan tümör supressör protein p53 DNA’da bir hasar 

meydana gelmesi durumunda hücre döngüsünü G1’de durdurarak DNA’ya tamir

için zaman sağlar. Hasarın tamir edilememesi durumunda ise hücreyi apoptoza götürür.

Kanserlerin %50’sinden fazlasında P53 geninde mutasyon bulunur.  

                                                                                                        

Çinko eksikliğinde, DNA yıkımına yanıt olarak artan p53 ‘mutant-like’ bir yapı gösterir.

Disfonksiyone olduğundan DNA’ ya bağlanamaz.

 AP-1 (aktivator protein), NFkB, p53 gibi transkripsiyon faktörlerinin  bağlanma yerleri, sinyal yolakları,

 oksidatif stresi kontrolları, apoptoz mekanizmaları bozulur, kanser oluşumu ve ilerlemesi gelişir.

Çinko eksikliğinde NK hücrelerin aktiviteleri, IL2 yapımı azalır.

Bir çok kanserli hücrede nükleer faktör kapa B (NFkB)  aracılığıyla  anjiogenezden sorumlu

 VEGF ( vasküler endotelyal büyüme faktörü) , G1/S ‘e  özgü siklin D1 proteini sentezleyen CDK ( siklin bağıntılı kinaz), epitelyal kanserlerin %30’nun kontrolsüz

hücre büyümesini sağlıyan EGFR ( epidermal büyüme faktörü resptörü), MMP-9

( matriks metallopeptidaz, kollajenaz tip IV, Jelatinaz B) sentezlenir.       

                                                  

 Çinko, TNF ( tumor nekrotizan faktör)’nın endüklediği apoptoz ve stres yanıtını baskılıyan,

  çinko parmak proteini A-20’yi sentezler.

Çinko anjiojenezi, enflammatuar sitokinleri azaltır, kanserli hücrelerde apoptozu artırır.

Çinko , kemoterapi ve radyasyonun zararlı etkilerine karşı normal hücreleri korur.

Kanser profilaksi, yönetimi,  kemoterapisi ve radyasyon çinko desteği gerektirir

Hedhog sinyal yolak otomatik işlem aktivitesi çinko eksikliğinde artar.

Kanserlerin %30’undan fazlasının patogenezinden  Hedhog siyal yolak aktivite artması sorumlu:

 bazal hücreli deri ca, melanoma, medülloblastoma, gliblastoma, rabdomiyosarkom, 

özefagus ca, mide ca, karaciğer ca, kolon ca, akciğer ca, plevral mezetelioma, meme ca,

 böbrek ca, prostat ca, over ca, endometrium ca, mültipl miyelom, kronik miyeloid lösemi v.b.

Çinko, serumda, plazmada, saçlarda ve tümör dokularında değişik düzeylerde bulunur. 

Çinko seviyesi tümörlerin malignitesinin ve evrelerinin göstergesidir.

Çinko:

•  Baş ve boyun, bronş, akciğer, özefagus, mide, safra kesesi, karaciğer, kolon,
• prostat, jinekolojik kanserlerde serumda,
• Bronş, kolon kanserlerinde lökosit ve granülositlerde,
• Akciğer, over kanserlerinde saçlarda düşük .
• Göğüs kanserlerinde serumda ve saçlarda düşük veya  normal düzeylerde   bulunmakta.

                                

                                                                                            

  Hücre içi çinko düzeyleri:

• Göğüs, akciğer, pankreatik kanserlerde  yüksek,
• Böbrek ve prostat kanserlerinde  düşük,
• Akciğer, karaciğer, böbrek dokularına metastazlarda yüksek bulunmakta .

Kanserli dokulardaki çinko düzeylerinin normal dokulardan farklılık göstermesi

 çinko alımından bağımsızdır.

 Çinko taşıyıcı proteinlerdeki genetik ve çevresel faktörlerle ilişkilidir

•  Slupianek A. Hoser G. Majsterek I et al. Fusion tyrosin kinases induce drug resistance by stimulation of homology-dependent recombination repair, prolongation of G(2) M phase, and protection from apoptosis. Moll Cell Biol. 22:4189-4201,2002.   HO E. Zinc deficiency, DNA damage and Cancer Risk. J Nutr Biochem.   15:572-578,2004
• Gupta S K. Singh S P. Shukla V K. Copper, zinc and Cu/Zn ratio in carcinoma of gallbladder.       J Surg Oncol. 91: 204-208,2005.
• Issell B F. Macfadyen B V. Gum E T et al. Serum zinc levels in lung cancer patients.  Cancer. 47:1845-1848,2006.
• Murakami M. Hirano T. İntracellular zinc homeostasis  and zinc signaling. Cancer Sci. 99:1515-1522,2008.  
• Gonzales A. Peter U. Lampe J W. White E. Zinc intake from supplements and diet and prostat cancer. Nutr Cancer. 61(2):2006-2015,2009
•    . Sliwinski T. Czechowska A. Kolodziejczak M et al.  Zinc salt differentially modulate DNA damage in normal and cancer cells. Cell Biol Intern. 33:542-547,2009.
• Prasad A S. Beck F W. Snell D C. Kucuk  O. Zinc in cancer prevention. Nutr Cancer. 61(6):879-887,2009.
• John E. Laskow T. Buchser W J et al. Zinc in innate and adaptive tumor immunity  J Transl Med. 8:118-132,2010. .
• Taylor K. Gee  J. Kille P. Zinc and Cancer. Zinc in Human Health. P.283-304. L.Rink (Ed). IOS Pres, 2011.
• Brisco J. Thérond PP. The mecanisms Hedgehog signalling and its roles in development and disease Nat Rev Mol Cell Biology. 14:416-429,2013.
• Xie J. Owen T. Xia Ke et al. Zinc inhibits Hedgehog Autoprocessing: Linking Zinc Deficiency with Hedgehog Activation. J Biol Chem. 2901(18): 11591-11600,2015.