DİABETve ÇİNKO

İnsülin sentez, depolanma,  hekzamerik yapı,  dolaşıma salınma, postreseptör  yolak aktivasyonu  çinko ile sağlanır.    

Endoplazmik retikulum fonksiyonları  çinko gerektirir. Granüler endoplazmik retikulumda sentezlenen, çinko bağıntılı,  monomer   preproinsülin, hızla dimer proinsüline dönüşür. Proinsülin Golgi organeline taşınırken  prohormon konvertaz enzimleriyle C-peptid ayrılır insülin oluşur. Çinko iyonları proinsülin ve ensülin dimer  yapıları, santral bölgelerinde çinko bağları içeren, hekzamer yapılara dönüştürür. Sekretuar granüllerde insülin  iki iyon çinko ile   (2:6) kristalleşir, depolanır,  ekzositozla dolaşıma verilir.

Çinko, insülinin   karaciğere bağlanmasını sağlar , sülfhidril bağlarının ayrılmasını önler, tirozin fosfataz 1 B enzimini inhibe eder hedef dokularda, 1RS-1’in (insülin reseptör sübstrat-1)   postreseptör insülin yolağınını  etkinleştirir. 

Pankreas beta hücrelerinde, değişik çinko taşıyıcı proteinler yapılır. Pankreastaki spesifik enzimlere  hücre içinden hücre dışına ZIP, hücre dışından hücre içine ZNT   taşıyıcı proteinleriyle  çinko iyonu sağlanır. ZIP16, ZNT1, ZNT2 insülin salgılıyan beta, glukagon salgılıyan  alfa , ZNT 15 ise sadece beta hücrelerinin ensülin salgılıyan granüllerinde bulunurlar. ZnT5 beta hücrelerinde eksprese edilir, endoplazmik retikulum/ golgi sistemine   (ER/Golgi) çinko taşır. Golgi organelinde aşırı eksprese edilen ZnT7 beta hücrelerinin insülin içeriğini artırır. ZnT3 çinko taşıyıcısının ekspresyonu  glikoz ve çinko iyonlarıyla düzenlenir. ZnT3 eksikliğinde değişik  glukoz konsantrasyonunda insülin sentez ve sekresyonu azalır. ZnT8, SLC30A yalnız pankreas adacıklarına özgü bir taşıyıcı  proteindir, insülin salınım düzenleyicisidir, insülin granüllerine çinko taşır, insülin kristaliszasyonunu düzenler. 

Insülin karşıtı antikorlar:  glutamik asit dekarboksilaz (GAD65), adacık antijeni-2 ( IA2) ile birlikte anti-ZnT8 otoantikorları  Tip1 diabetin dördüncü markırını oluştururlar.

ZnT8 taşıyıcı tek nukleotid polimorfizmleri, proinsülin dönüşümünü yetersizleştirerek Tip2 diyabetes mellitus gelişim riskini artırır.

Metallotioneinler , asinar hücrelerden  pankreatik sıvıya, çinko taşırlar.  Tip1 ve Tip2 diabette , beta hücre kayıpları sitokinlerin endüklenmesi, antioksidan enzimlerin azalmasıyla artan ROS ve serbest radikaller apoptoz  artışı ve rejenerasyon azalması yapar. Reseptörleri çinko ile aktive olan glukagon benzeri peptid-1(GLP-1)  insülin biyosentezi ve sekresyonu sağlar, apoptoza direnci artırır. 

Diabetik nefropatililerde, çinko eksikliğine bağlı  artan  reaktif oksidatif stres , çinko bağımlı Bcl-2 ekspresyonunu azaltır,  Bax protein düzeylerini artırır , proksimal ve distal tubuli epitel ve interstisiyel hücrelerin yıkımına yol açar.

Dönüşüm büyüme faktörü TGF-beta ve TNF-alfa  apoptozu uyarır, çinko bağımlı IGF-1 ve epidermal büyüme faktörünü ( EGF ) baskılar. TGF-beta , sirozlu hastalarda olduğu gibi, bir çok böbrek hastalıklarında tubulointerstisiyel fibroz ve glomerüloskleroz gelişiminde rol oynar. Çinko,  TGF-beta ekspresyonunu azaltarak profibrotik, proapoptotik aktiviteyi, fibroz ilerlemesini yavaşlatır.

Glikojen sentaz kinaz-3 beta, glikojen sentazı inhibe eder, GLUT-4 transportunu, dokularda glikoz tutulumu, IRS-1 etkinliğini, insülin  postreseptör sinyal yolağının aktivasyonunu  azaltır.

Diyabetlilerde, kardiyomiyopati, koroner arter ensidansı yüksektir, iskemi reperfüzyonda serbest radikallerin endüklediği mPTP  ( mitochondrial permeability transition pore)  mitokondrial porları genişleterek, apoptozu artıran glikojen sentaz kinaz-3 beta ile çinko arasında belirgin ters bir bağıntı bulunur. Glikojen sentaz kinaz-3 beta inhibitörü olan çinko, kardiak problemlerin önlenmesinde önemli rol oynar.  

Berardinelli-Seip sendromlularda ( konjenital lipodistrofi, müsküler hipertrofi, hirsutizm, hipertrigliseridemi, hipertamsiyon, insülin direnci) çinko plazma leptin, C-peptid düzeylerini artırır, glikozile hemoglobin düzeyini azaltır.

Çöliak hastalarındaki diyabet gelişiminde , çinko eksikliği, önemli bir risk faktörüdür.  

 Tip1 ve Tip2 diyabetlilerde  hiperglisemiye bağlı idrarla çinko atılımları vücut çinko homeostazisini bozar, total vücut çinkosu azaldığından  glikoz toleransı bozulur, insülin direnci ve açlık glikozu artar, GLUT-4 sentezi , glukozun adelelere girişi azalır, glikojen sentezlenemez, IRS1ve 2 fonksiyonu bozulur, SREBP 1-C 8 Sterol Response Element Binding Protein 1-C) ensülin sinyal yolağını baskılar,HbA1c  artar.

 Çinko eksikliğinde, mttp mRNA,  mikrozomal trigliserid transfer proteini, aktivasyonu azalan PPAR-gamma  dislipidemiye neden olur.   

 Çinko her tip diyabetin prevalansı ve tedavisi için gereklidir. Günlük elementel çinko, yaş , aktif durum ve idamede farklılıklar göstermekle beraber, genelde 20 ile 30mg/gün olarak bölünmüş dozlarda kullanılmalıdır. 

 KAYNAKÇA

• Ellis C D. Wang F. Mac Diarmid C W et al. Zinc and the Msc2 zinc transporter protein are required for endoplasmic reticulum function. J Cell Biol. 166(3):325-335,2004.
• Wellen K E. Hotamisgil G S. Inflammation , stres and diabetes  J Clin Invest. 115:1111-1119,2004.
• Hotamisligil G S. Inflammation and Metabolic Disorders. Nature. 444(7121):860-867,2006
• Eizirik D L. Cardozo A K. Cnop M. The Role for Endoplasmic Reticulum Stres in Diabetes Mellitus. Endocrine Rev. 29(1):42-61,2008.
• Boden G. Endoplasmic Reticulum stres: Another Link Between Obesity and Insulin Resistance/Inflammation? Diabetes. 58(3):518-519,2009.
• Kimura K. Yamada T. Matsumoto M et al. Endoplasmic Reticulum Stres Inhibits STAT-3 Dependent Suppression of Hepatic Gluconeogenesis Via Dephosphorilation and Deacetylation. Diabetes. 61(1):61-73,2012.
• Chausmer A B. Zinc, Insulin and Diabetes. J Am Coll Nutr. 17(2):109-15,1998.
• Nigam P K. Serum zinc and copper level and Cu:Zn ratio in psoriasis. Indian Dermatol Venerol Leprol. 71:205-206,2005.
• Isbir T. Tamer A. Taylor A. Isbir M. Zinc , copper and magnesium status in insulin dependents diabetes. Diabetes Res. 26:41-45,1994.
• Kaji M: Zinc in Endocrinology. İntern. Pediatr. 16(3): 1-7, 2001.
• Houz R. Kaidonovicho O. Gurwitz D. Eldar-Finkalman H. Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 beta, bivalent zinc ions insight into the insulin-mimetic action of zinc. Biochem and Biophy Res Com. 295:102-106,2002.
• Robertson R P: Chronic oxidative stres as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes . J Biol Chem. 279(41): 42351-4, 2004  
• Yutsa B. Baggio L L.  Estall J L et al.: GLP-1 receptor  activation improves cell function and survival following induction of endoplasmic reticulum stres . Cell Metab.: 4(5): 391-406, 2006.
• Gappa H. Baudys M. Koh J J. Kim S W. Bae Y H. The effect of zinc-crystallized glucagon-like peptide-1 on insulin secretion of macroencapsulated pancreatic islets. Tissue Eng 7(1):35-44,2001
• Golik A. Cohen N. Ramot Y et al. Tip II diabetes mellitus congestive heart failure and zinc metabolism. Biol Trace Elem Res. 39(2-3):171-5,1993.
• Bideci A. Camurdan M O. Cinaz  P. Dursun H. Demirel F. Serum zinc, insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-3 levels in children with type 1 diabetes mellitus.   J Pediatr  Endocrinol Metab  18(10):107-11,2005.
• Hashemipour M. Keilidishadi R. Shapouri  J et al. Effect of zinc supplementation on insulin resistance and component of metabolic syndrome in prepubertal children. Hormones (Athens). 8:279-285,2009.
• Kelishadi R. Hashemipour M. Adeli  K et al. Effect of zinc supplementation on markers on insulin resistance oxidative stres and inflammation among prepubescent children with metabolic syndrome. Metab Dyndr Relat Disord. 8(6):505-510,2010.
• Rocha D E. Leite D L. Baracho F P M et al. Effect of diet intervation and oral zinc supplementation on metabolic control  in Berardinelli-Seip syndrome. Ann Nutr Metab. 57(1): 9-17,2010.
• Santos M G. Baracho M F. Vale S H et al. Kinetics of zinc status and zinc deficiency in Berardinelli-Seip syndrome. J Trace Elem Med Biol. 26(1):7-12,2012.
• Sladek R. Rocheleau G.Ring J et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature. 445:881-885,2007.
• Faure P. Ben Hamou P. Perard A et al. Lipid peroxidation in insulin dependent diabetic patients with early retinal degeneratives lesions effects of an oral Zn supplementation. Eur J Clin Nutr. 49:282-288,1995.
• Chimienti F. Rutterga G A. Wheeler M B. Wuesekara N. Zinc and Diabetes.493-573. Zinc in Human Health. L Rınk (Ed) IOS Pres 2011.